Joana Martín Pla y Arturo López-Castel, Dr.
Valentia Biopharma S.L.
Parque Científico de la Universidad de Valencia
a.lopez@valentiabiopharma.com
Las enfermedades raras
Las enfermedades raras son aquellas que se presentan en la población con una baja prevalencia (menos de 5 casos por cada 10.000 personas). Para una gran mayoría de ellas, hoy en día todavía no existe una cura. Dentro de las enfermedades raras existe un grupo de ellas (las distrofias) caracterizadas principalmente por la presencia de problemas graves en la musculatura de los individuos afectados, haciendo que los músculos se debiliten progresivamente y provocando importante problemas en el día a día de los pacientes.
Fisiopatología de la distrofia miotónica de tipo 1
La distrofia muscular más frecuente en adultos es la de tipo 1 (DM1 o enfermedad de Steiner). DM1 es una patología asociada fuertemente al músculo esquelético, produciendo una relajación alterada de los músculos (miotonía), y que acaba derivando en rigidez y calambres continuos hasta que provoca una discapacidad grave, según la progresión de la enfermedad. También es común la afectación de los músculos del sistema respiratorio y cardiopulmonar, siendo éstas la mayor causa de mortalidad en pacientes con DM1. Prácticamente el 90% de los pacientes desarrollan estas anormalidades cardíacas, en las que sólo se puede aplicar una medicina preventiva mediante la motorización del afectado. En una proporción de los casos, la enfermedad afecta también al sistema nervioso central, encontrando por lo general con un coeficiente intelectual bajo, demencia e incluso apatía emocional, provocados por lesiones en el hipocampo y el tálamo.
Origen molecular de la distrofia miotónica de tipo 1
El origen de DM1 se encuentra en una mutación muy particular: un cambio de tamaño (expansión) en una secuencia repetitiva del genoma (triplete CTG) que se encuentra dentro del gen DMPK (gen de la proteína quinasa de la distrofia miotónica). Este triplete, con una longitud en personas asintomáticas de entre 5-37 unidades, pasa a tener desde 50 hasta miles de unidades en pacientes con DM1. Se han descrito distintos tipos de cambios a nivel molecular en muestras de pacientes y/o modelos de DM1 en presencia de este cambio anormal en la longitud de la repetición del gen DMPK, algunos de muy reciente descubrimiento como las alteraciones en microRNAs o la detección de RAN translation. Sin embargo, hasta ahora, el cambio mejor estudiado y claramente conectado con varias de las patologías presentes en DM1 implica un mecanismo de ganancia de función de ARN.
La expansión de la secuencia repetitiva en el gen DMPK no afecta a la estructura de la proteína, ya que dicha secuencia está situada dentro de una región no traducida del gen. Sin embargo, esta región sí que se transcribe, lo que genera un ARN “tóxico”. Esta “toxicidad” proviene de la capacidad, de la región repetida anormalmente larga, para formar estructuras secundarias muy estables, que muestran una gran afinidad para secuestrar factores proteicos que son importantes a nivel celular, e impidiendo que éstos realicen la función que tienen encomendada. Esta ganancia de función de ARN a nivel celular se ha determinado como el desencadenante molecular de varios de los fenotipos aberrantes observados en pacientes con DM1, incluyendo los síntomas cardiológicos y la miotonía muscular.
La inhibición en la producción de este ARN tóxico en modelos animales desemboca en la reversión de estos fenotipos consecuentes de la enfermedad, proporcionando una importante prueba de principio (proof of concept) con respecto a la reversibilidad de la enfermedad a través de un enfoque clínico basado en atacar la ruta de formación del ARN tóxico y secuestro de factores proteicos.
Investigación terapéutica en distrofia miotónica de tipo 1
La mayoría de vías de investigación abiertas en la búsqueda de compuestos útiles en tratamientos contra DM1 se centran en interferir con el mecanismo de ganancia de función de ARN: (a) utilización de ribozimas, (b) de oligonucleótidos antisentido, y (c) de pequeñas moléculas. (a) Los ribozimas son moléculas (naturales o sintetizadas) de ARN capaces de catalizar una reacción bioquímica contra otro ARN. En el caso de DM1, se está experimentando para desembocar en reacciones que provoquen la degradación del ARN tóxico o que “arregle” situaciones de procesado alternativo de ARNs (splicing) alteradas en las células de pacientes con DM1. Antes de que una terapia basada en ribozimas sea efectiva, se han de mejorar problemas detectados relacionados con la especificidad de la actividad enzimática, así como con la ruta de suministro de estas moléculas. (b) Por otro lado los oligonucleótidos antisentido son moléculas complejas sintetizadas, muy usadas en terapia génica para el silenciamiento de genes porque se basan en la presencia de secuencias complementarias al ARN transcrito del gen que tenemos defectuoso o mutado. Estas moléculas permitirían secuestrar/bloquear el ARN tóxico para inhibir su expresión o incluso para dirigirlo a su degradación.
El principal problema que conlleva este segundo tipo de aproximación es que aún no está totalmente claro si puede tener efectos perjudiciales en los tejidos no afectados fenotípicamente. Además, por ahora sólo se han suministrado mediante inyecciones muy localizadas con resultados muy locales, por lo que metodologías de tratamiento sistémico, necesarias en pacientes, aún han de ser probadas. (c) La última estrategia consiste en la búsqueda de pequeñas moléculas (conocidas o desconocidas) y es la que cuenta con más ventajas, ya que este tipo de compuestos pueden ser “mejorados” con relativa facilidad para potenciar su eficacia. Otra ventaja es que para muchas de estas moléculas existe información relativa a su toxicidad, distribución, estabilidad, etc. Concretamente esta última línea de investigación es la que está desarrollando un laboratorio biofarmacéutico español, Valentia Biopharma, cuyo objetivo es la búsqueda y desarrollo de moléculas con capacidad terapéutica en DM1.
Futuras líneas de investigación
El progreso que se está generando durante el desarrollo de potenciales terapias moleculares para DM1 abre grandes posibilidades para su utilización en otras enfermedades, aunque para ello, y como ha sucedido en DM1, primero se han de identificar con detalle las rutas moleculares que derivan en las patologías previamente determinada en pacientes. Esta enfermedad introdujo en el contexto de la medicina la toxicidad producida por un ARN como causa de patologías humanas, ahora descrita como el origen de otras enfermedades raras además de en DM1. Todo este proceso nos sitúa en un punto interesante de investigación en el que se puede sugerir que encontrar una cura para DM1 está más cerca ya que es asequible metodológicamente. Sin embargo la investigación no debe parar, ya que no todo lo que pasa en DM1 no es debido a la presencia de un ARN tóxico. Esta característica, junto al hecho de que DM1 es una enfermedad con una gran heterogeneidad en su presentación y desarrollo, hace que se requieran más y mejores estudios para determinar buenos biomarcadores que permitan conocer los niveles de progresión de la enfermedad, paciente por paciente, así como para determinar otros puntos potenciales de intervención a nivel terapéutico en esta grave patología humana. Es importante destacar, también, que no existe un modelo animal que imite a la perfección la enfermedad humana, pero hay modelos de ratones transgénicos que expresan un amplio rango de patologías musculares, basadas en el mismo sistema génico. Por esto mismo, los modelos animales han demostrado ser realmente útiles para el estudio de los efectos musculares y las posibles intervenciones que se pueden llevar a cabo en las diferentes líneas de investigación.
REFERENCIAS
García-López et al (2011). In vivo discovery of a peptide that prevents CUG-RNA hairpin formation and reverses RNA toxicity in myotonic dystrophy models. Proc Natl Acad Sci USA. 2011 Jul 19;108(29):11866-71
En este artículo se presenta un estudio, llevado a cabo por un prestigioso equipo de investigadores españoles, que permitió descubrir in vivo una molécular (péptido) que previene la formación de estructuras CUG-RNA y que revierte toxicidad de RNA en modelos de distrofia miotónica de tipo 1.
Muscle and Nerve (mayo 2011). Es la revisión más actual que recoge el estado de la investigación, con todas las estrategias terapéuticas que están en vías de desarrollo para luchar contra la distrofia miotónica de tipo 1.
ENLACES RECOMENDADOS
Asociación Americana de Distrofia Muscular (MDA)
Asociación internacional de pacientes con distrofiamiotónica
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