Enlaces (en inglés) sobre Genética y Medicina Genómica

Esta extensa relación de enlaces web es una recopilación de páginas, de reconocido prestigio científico, donde puedes ampliar tus conocimientos acerca del Genoma Humano, así como las principales aplicaciones del análisis de ADN en la Medicina: el diagnóstico molecular de enfermedades genéticas.

All About the Human Genome Project
(National Human Genome Research Institute, NIH)

DNA from the beginning
(Cold Spring Harbor Laboratory)

DNA Interactive
(DNA Learning Center. Cold Spring Harbor Laboratory)

Dolan DNA Learning Center
(Cold Spring Harbor Laboratory)

Essentials of Genetics. A Collaborative Learning Space for Science
(Nature Education)

Frequently Asked Questions About Genetic Testing
(National Human Genome Research Institute, NIH)

Genes and Disease
(Scitable, Nature Education)

GeneTests
(National Institutes of Health. University of Washington)

Genetic Alliance

Genetic Diseases Overview
(MedicineNet)

Genetic Testing
(Documento divulgativo de la Clínica Mayo)

Genetics. A Collaborative Learning Space for Science
(Nature Education)

Genetics and Genomics for Health Professionals
(National Human Genome Research Institute, NIH)

Genetics in Medicine
(revista especializada en Genética Médica)

Genetics Education Partnership
(University of Washington)

Genetics Home Reference Handbook - Help Me Understand Genetics
(National Library of Medicine)

Genome Medicine
(revista especializada en Medicina Genómica, publicada online)

Genomic and Personalized Medicine Forum
(Duke Institute for Genome Sciences & Policy)

Genomic Medicine - A Primer
(New England Journal of Medicine)

Genomic Medicine - An Updated Primer
(New England Journal of Medicine)

Genomic Medicine: An Independent Response to the House of Lords
(Science and Technology Committee Report)

Genomic Medicine Initiative
(BIDMC, Harvard Medical School)

Genomic Resource Centre
(Organización Mundial de la Salud)

Good Laboratory Practices for Molecular Genetic Testing for Heritable Diseases and Conditions
(CDC, 2010)

Human Genome 10th Anniversary
(Serie Especial de artículos publicados en la revista científica Science)

Human Genome Collection
(Nature)

Human Genome Project Information
(US Department of Energy and the National Institutes of Health)

Human Molecular Genetics (Segunda Edición)
Strachan y Read, 1999. Bios Scientific Publishers

Infogenetics
Maternal and Child Health (DHHS) and Children's Hospital
(The King's Daughters Health System Norfolk, Virginia)

Information for Genetic Professionals
(University of Kansas Medical Center, USA)

Learn Genetics. Genetic Science Learning Center
The University of Utah (USA)

National Coalition for Health Professional Education in Genetics

Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM
(National Library of Medicine, NIH)

Personal Genome Project

Personalized Medicine – The promised land
(Artículo publicado por Li (2011) en la revista científica Clinical Genetics)

Personalized Medicine Coalition

Rare Disease Day USA

The Human Genome at Ten
(Suplemento Especial de la revista científica Nature)

The new science of personalized medicine
(Informe de PricewaterhouseCoopers)

Understanding Gene Testing
Access Excellence @ the National Health Museum

WikiGenetics

Your Genes Your Health
(DNA Learning Center. Cold Spring Harbor Laboratory, USA)

Your Genome
(Wellcome Trust Sanger Institute, UK)

Esta colección de enlaces pueden considerarse como herramientas para el autoapredizaje en el campo de la Genómica y la Genética Médica. Si estás interesado en recibir formación presencial en el área de la Genética Médica, puede interesarte estudiar el Curso de Postgrado que imparte la Universidad de Valencia sobre este apasionante campo de la biomedicina, en colaboración con el Instituto de Médicia Genómica. Los detalles de este curso puedes encontrarlos en el siguiente enlace:

Curso de Postgrado en Genética Médica

Universidad de Valencia - Instituto de Medicina Genómica

Miles de enfermedades causadas por la mutación en un único gen

Carlos Pajuelo de Arcos, periodista especializado en salud, ha tenido la amabilidad de entrevistame para el suplemento de salud del diario LAS PROVINCIAS. El artículo se publica hoy. El titular del artículo dice así:

«Existen miles de enfermedades por la mutación de un único gen»

En cuanto al contenido, el texto de este artículo empieza así:

"El avance de la medicina en sus áreas de investigación y aplicación práctica nos descubre un mundo sorprendente, un mundo que permite diagnósticos 'a priori' y que desarrolla fármacos de nueva generación destinados a combatir las enfermedades que nos anuncian los expertos. Es la Genética en la Biomedicina."

La entrevista incluye preguntas tales como:

¿Qué es el genoma?
¿Qué son los genes?
¿Cómo desempeñan los genes sus funciones?
¿Cómo se descubren los genes?
¿Cuántos genes poseemos y qué funciones determinan?

Acceso a la entrevista completa

Durante la última parte de la entrevista, comentamos que el Instituto de Medicina Genómica ha creado recientemente un documento divulgativo titulado "Las enfermedades genéticas y el diagnóstico genético: preguntas y respuestas". Se trata de un artículo de carácter divulgativo cuyo fin es dar a conocer la importancia de la genética en el cuidado de nuestra salud. Este artículo se puede consultar en la siguiente dirección web:

http://www.imegen.es/diagnostico-genetico-preguntas-respuestas.php

Aprovecho para informaros que el periodista Carlos Pajuelo tiene un blog titulado "Mas Salus y Chispa", cuya dirección web es:

http://firmas.lasprovincias.es/carlospajuelodearcos/

Distrofia miotónica de tipo 1: definición, origen de la patología y expectativas de tratamiento

Joana Martín Pla y Arturo López-Castel, Dr.
Valentia Biopharma S.L.
Parque Científico de la Universidad de Valencia
a.lopez@valentiabiopharma.com

Las enfermedades raras

Las enfermedades raras son aquellas que se presentan en la población con una baja prevalencia  (menos de 5 casos por cada 10.000 personas). Para una gran mayoría de ellas, hoy en día todavía no existe una cura. Dentro de las enfermedades raras existe un grupo de ellas (las distrofias) caracterizadas principalmente por la presencia de problemas graves en la musculatura de los individuos afectados, haciendo que los músculos se debiliten progresivamente y provocando importante problemas en el día a día de los pacientes.

Fisiopatología de la distrofia miotónica de tipo 1

La distrofia muscular más frecuente en adultos es la de tipo 1 (DM1 o enfermedad de Steiner). DM1 es una patología asociada fuertemente al músculo esquelético, produciendo una relajación alterada de los músculos (miotonía), y que acaba derivando en rigidez y calambres continuos hasta que provoca una discapacidad grave, según la progresión de la enfermedad. También es común la afectación de los músculos del sistema respiratorio y cardiopulmonar, siendo éstas la mayor causa de mortalidad en pacientes con DM1. Prácticamente el 90% de los pacientes desarrollan estas anormalidades cardíacas, en las que sólo se puede aplicar una medicina preventiva mediante la motorización del afectado. En una proporción de los casos, la enfermedad afecta también al sistema nervioso central, encontrando por lo general con un coeficiente intelectual bajo, demencia e incluso apatía emocional, provocados por lesiones en el hipocampo y el tálamo.

Origen molecular de la distrofia miotónica de tipo 1

El origen de DM1 se encuentra en una mutación muy particular: un cambio de tamaño (expansión) en una secuencia repetitiva del genoma (triplete CTG) que se encuentra dentro del gen DMPK (gen de la proteína quinasa de la distrofia miotónica). Este triplete, con una longitud en personas asintomáticas de entre 5-37 unidades, pasa a tener desde 50 hasta miles de unidades en pacientes con DM1. Se han descrito distintos tipos de cambios a nivel molecular en muestras de pacientes y/o modelos de DM1 en presencia de este cambio anormal en la longitud de la repetición del gen DMPK, algunos de muy reciente descubrimiento como las alteraciones en microRNAs o la detección de RAN translation. Sin embargo, hasta ahora, el cambio mejor estudiado y claramente conectado con varias de las patologías presentes en DM1 implica un mecanismo de ganancia de función de ARN.

La expansión de la secuencia repetitiva en el gen DMPK no afecta a la estructura de la proteína, ya que dicha secuencia está situada dentro de una región no traducida del gen. Sin embargo, esta región sí que se transcribe, lo  que genera un ARN “tóxico”. Esta “toxicidad” proviene de la capacidad, de la región repetida anormalmente larga, para formar estructuras secundarias muy estables, que muestran una gran afinidad para secuestrar factores proteicos que son importantes a nivel celular, e impidiendo que éstos realicen la función que tienen encomendada. Esta ganancia de función de ARN a nivel celular se ha determinado como el desencadenante molecular de varios de los fenotipos aberrantes observados en pacientes con DM1, incluyendo los síntomas cardiológicos y la miotonía muscular.

La inhibición en la producción de este ARN tóxico en modelos animales desemboca en la reversión de estos fenotipos consecuentes de la enfermedad, proporcionando una importante prueba de principio (proof of concept) con respecto a la reversibilidad de la enfermedad a través de un enfoque clínico basado en atacar la ruta de formación del ARN tóxico y secuestro de factores proteicos.

Investigación terapéutica en distrofia miotónica de tipo 1

La mayoría de vías de investigación abiertas en la búsqueda de compuestos útiles en tratamientos contra DM1 se centran en interferir con el mecanismo de ganancia de función de ARN: (a) utilización de ribozimas, (b) de oligonucleótidos antisentido, y (c) de pequeñas moléculas. (a) Los ribozimas son moléculas (naturales o sintetizadas) de ARN capaces de catalizar una reacción bioquímica contra otro ARN. En el caso de DM1, se está experimentando para desembocar en reacciones que provoquen la degradación del ARN tóxico o que “arregle” situaciones de procesado alternativo de ARNs (splicing) alteradas en las células de pacientes con DM1. Antes de que una terapia basada en ribozimas sea efectiva, se han de mejorar problemas detectados relacionados con la especificidad de la actividad enzimática, así como con la ruta de suministro de estas moléculas. (b) Por otro lado los oligonucleótidos antisentido son moléculas complejas sintetizadas, muy usadas en terapia génica para el silenciamiento de genes porque se basan en la presencia de secuencias complementarias al ARN transcrito del gen que tenemos defectuoso o mutado. Estas moléculas permitirían secuestrar/bloquear el ARN tóxico para inhibir su expresión o incluso para dirigirlo a su degradación.

El principal problema que  conlleva este segundo tipo de aproximación es que aún no está totalmente claro si puede tener efectos perjudiciales en los tejidos no afectados fenotípicamente. Además, por ahora sólo se han suministrado mediante inyecciones muy localizadas con resultados muy locales, por lo que metodologías de tratamiento sistémico, necesarias en pacientes, aún han de ser probadas. (c) La última estrategia consiste en la búsqueda de pequeñas moléculas (conocidas o desconocidas) y es la que cuenta con más ventajas, ya que este tipo de compuestos pueden ser “mejorados” con relativa facilidad para potenciar su eficacia. Otra ventaja es que para muchas de estas moléculas existe información relativa a su toxicidad, distribución, estabilidad, etc. Concretamente esta última línea de investigación es la que está desarrollando un laboratorio biofarmacéutico español, Valentia Biopharma, cuyo objetivo es la búsqueda y desarrollo de moléculas con capacidad terapéutica en DM1.

Futuras líneas de investigación

El progreso que se está generando durante el desarrollo de potenciales terapias moleculares para DM1 abre grandes posibilidades para su utilización en otras enfermedades, aunque para ello, y como ha sucedido en DM1, primero se han de identificar con detalle las rutas moleculares que derivan en las patologías previamente determinada en pacientes. Esta enfermedad introdujo en el contexto de la medicina la toxicidad producida por un ARN como causa de patologías humanas, ahora descrita como el origen de otras enfermedades raras además de en DM1.  Todo este proceso nos sitúa en un punto interesante de investigación en el que se puede sugerir que encontrar una cura para DM1 está más cerca ya que es asequible metodológicamente. Sin embargo la investigación no debe parar, ya que no todo lo que pasa en DM1 no es debido a la presencia de un ARN tóxico.  Esta característica, junto al hecho de que DM1 es una enfermedad con una gran heterogeneidad en su presentación y desarrollo, hace que se requieran más y mejores estudios para determinar buenos biomarcadores que permitan conocer los niveles de progresión de la enfermedad, paciente por paciente, así como para determinar otros puntos potenciales de intervención a nivel terapéutico en esta grave patología humana. Es importante destacar, también, que no existe un modelo animal que imite a la perfección la enfermedad humana, pero hay modelos de ratones transgénicos que expresan un amplio rango de patologías musculares, basadas en el mismo sistema génico. Por esto mismo, los modelos animales han demostrado ser realmente útiles para el estudio de los efectos musculares y las posibles intervenciones que se pueden llevar a cabo en las diferentes líneas de investigación.

REFERENCIAS

García-López et al (2011). In vivo discovery of a peptide that prevents CUG-RNA hairpin formation and reverses RNA toxicity in myotonic dystrophy models. Proc Natl Acad Sci USA. 2011 Jul 19;108(29):11866-71

En este artículo se presenta un estudio, llevado a cabo por un prestigioso equipo de investigadores españoles, que permitió descubrir in vivo una molécular (péptido) que previene la formación de estructuras CUG-RNA y que revierte toxicidad de RNA en modelos de distrofia miotónica de tipo 1.

Muscle and Nerve (mayo 2011). Es la revisión más actual que recoge el estado de la investigación, con todas las estrategias terapéuticas que están en vías de desarrollo para luchar contra la distrofia miotónica de tipo 1.

ENLACES RECOMENDADOS

Asociación Americana de Distrofia Muscular (MDA)

Asociación internacional de pacientes con distrofiamiotónica

Valentia BioPharma

También puedes seguir la página de Valentia Biopharma en Facebook. Allí podréis seguir nuestra investigación y estar al día de todos los avances que se producen en el mundo, a nivel de terapia, en la investigación sobre distrofia miotónica.

La transcriptómica al servicio de la evaluación endometrial en medicina reproductiva

Dra Patricia Díaz Gimeno
Departamento de Genómica y Bioinformática
Centro de Investigación Principe Felipe (CIPF)
patrizdiaz@gmail.com

Con la secuenciación del genoma humano se han desarrollado nuevas tecnologías que están revolucionando la biomedicina y el diagnóstico médico (URL1). En esta línea, las llamadas ciencias “ómicas” han ocasionado un cambio en la perspectiva de análisis al realizar un estudio conjunto de las moléculas. De manera que el sufijo “-oma” significa “conjunto de” y la adición de este sufijo a diferentes estudios en Biología constituye­ estas nuevas aproximaciones masivas en las que se está enfocando la Biología en la actualidad (Quackenbush, 2006). La genómica estudia el genoma, es decir , todo el conjunto de ADN presente en las células; la transcriptómica estudia todo el conjunto de genes que se están expresando, o transcriptoma; la proteómica estudia el conjunto de proteínas, o proteoma; y la metabolómica estudia el conjunto de metabolitos, o metaboloma. Estos análisis de datos masivos requieren de la informática para poder ser analizados e interpretados, de modo que se ha desarrollado toda una bioinformática asociada a estas tecnologías “ómicas”. Más concretamente, con la transcriptómica ahora es posible caracterizar a nivel molecular las enfermedades y los procesos biológicos según su transcriptoma, es decir, según todo el conjunto de los genes que se están expresando en un momento y un tejido concreto, gracias a la tecnología de microarrays (URL2) y a los programas bioinformáticos asociados (Medina, 2010).

La transcriptómica se ha utilizado en medicina reproductiva para el estudio del endometrio y más concretamente para la evaluación de la receptividad endometrial (Horcajadas, 2007). El endometrio es el tejido que reviste el interior del útero y la receptividad endometrial es el estado que adquiere el tejido endometrial durante un periodo de tiempo concreto del ciclo menstrual en el que es posible la implantación embrionaria humana (URL3). A este periodo de tiempo se le denomina ventana de implantación y se produce del día 19 al 21 del ciclo. Debido a la naturaleza multifactorial de este estado biológico un enfoque “ómico” ha sido la apuesta para caracterizarlo y para poder evaluar la salud endometrial reproductiva de la mujer.

Se ha diseñado una herramienta molecular que nos permite clasificar un endometrio como receptivo o como no receptivo en función de los genes que se están expresando. Esta herramienta está basada en un microarray personalizado con los genes relativos a la receptividad endometrial (ERA) y en un predictor computacional capaz de analizar la expresión de estos genes y dar una clasificación endometrial (Díaz-Gimeno, 2011).

La herramienta molecular diagnóstica confiere, por primera vez, un análisis objetivo y en profundidad del endometrio que permite que se pueda evaluar la receptividad endometrial a una mujer que acude a la clínica con problemas de fertilidad. Esta información que proporciona acerca de la salud endometrial se tendrá en cuenta en el posterior tratamiento de reproducción asistida. De modo que el clínico puede adoptar tratamientos para mejorar el estado endometrial receptivo desde el principio.

De esta manera, la predicción computacional permite anticiparse al diagnóstico clínico, evitando así el sufrimiento y desgaste psicológico, físico y económico de las parejas que acuden a pedir ayuda a las clínicas de reproducción asistida. De no existir esta herramienta, el problema de receptividad endometrial no se consideraría hasta ver que el resto de parámetros reproductivos son aparentemente normales y que la paciente no se queda embarazada tras sufrir más de tres tratamientos de reproducción asistida fallidos.

ARTÍCULOS CITADOS

Díaz-Gimeno P, Horcajadas JA, Martínez-Conejero JA y cols. A genomic diagnostic toolfor human endometrial receptivity based on the transcriptomic signature. Fertil Steril 2011; 95: 50-60.

Horcajadas JA, Pellicer A, Simon C. Wide genomic analysis of human endometrial receptivity: new times, new opportunities. Hum Reprod Update 2007; 13: 77-86.

Medina I, Carbonell J, Pulido L y cols. Babelomics: anintegrative platform for the analysis of transcriptomics, proteomics andgenomic data with advanced functional profiling. Nucleic Acids Res 2010; 38 Suppl: W210-3.

Quackenbush J. Microarray analysis and tumorclassification. N Engl J Med 2006; 354: 2463-72.

VÍDEOS RECOMENDADOS

URL1 - Clinical research and the Human Genome

URL2 - Microarrays technology

URL3 -Fisiología de la implantación

El Instituto de Medicina Genómica

Hemos creado un primer vídeo con el fin de explicar brevemente cuál es la actividad que desarrolla el Instituto de Medicina Genomica. Espero que os resulte interesante. Si estás interesado en conocer más a fondo el Instituto, te recomiendo que visites su web (www.imegen.es), así como el documento divulgativo titulado "Las enfermedades genéticas y el diagnóstico genético: preguntas y respuestas".

Por último, si te interesa seguir todas las noticias acerca de los avances de la Genética y su utilidad en el cuidado de tu salud, puedes seguir la página del Instituto de Medicina Genómica en facebook.

Más de 2.000 enfermedades se pueden diagnosticar gracias a la Genética Médica, mientras que hace una década este número sólo llegaba a un tercio

La Universitat de València pone en marcha el primer Certificado en Genética Médica, un curso de postgrado único a nivel nacional

Valencia, 14 de octubre de 2011.- El conocimiento del genoma humano ha avanzado mucho en la última década. El principal avance es que «se ha generado la posibilidad de diagnosticar, de manera muy precisa, un gran número de enfermedades genéticas». Así lo explica el director del Certificado en Genética Médica y profesor del Departamento de Genética de la Universitat de València, Manuel Pérez Alonso, quien indica que hace unos años «el número de enfermedades que se podían diagnosticar a nivel genético era muy reducido, no llegaba a un tercio, mientras que hoy el número de enfermedades genéticas diagnosticable supera las 2.000».

De este diagnóstico, muchas de estas enfermedades «son consideradas raras, si bien la genética empieza a aplicarse cada vez más, ─indica Pérez Alonso─, a las enfermedades comunes». Entre los avances tecnológicos, el director del curso en genética médica destaca el desarrollo de las técnicas de secuenciación de ADN «que han permitido acceder a información genética relevante para cada caso clínico».

 

Y, aunque considera que uno de los mayores avances de la genética humana ha sido asociar un gran número de genes a un gran número de enfermedades, «todavía quedan muchas enfermedades cuya base genética no se conoce. Sabemos que la enfermedad está causada por un gen, pero no conocemos cuál es el gen causante y ahí está el verdadero reto». Según afirma Pérez Alonso, la investigación genómica en biomedicina «está aportando cada año importantes avances en cuanto a la comprensión de las causas de las enfermedades».

Formación en genética médica, única a nivel nacional

Éstos y otros avances se estudiarán a través del primer Certificado en Genética Médica, el primer curso de estas características en España y que pone en marcha la Universitat de València, a través de su Fundación Universidad-Empresa (ADEIT). Este curso, que cuenta con una veintena de profesores expertos en la materia a nivel nacional y que está co-organizado por el Instituto de Medicina Genómica y codirigido por su director científico, Javier García, se presentará este lunes, 17 de octubre, en la sede de ADEIT. Actualmente, como indica el director del curso, la genética se está aplicando a nivel diagnóstico de un gran número de enfermedades genéticas y los nuevos avances científicos van a permitir el planteamiento de nuevas estrategias diagnósticas y terapéuticas y afianzar las bases de una medicina personalizada.

¿Cómo se buscan nuevos medicamentos huérfanos?

Amparo García López
Doctora en Biología
Departamento de Genética - Universidad de Valencia
amparo.garcia-lopez@uv.es

El descubrimiento de moléculas terapéuticas nuevas es un proceso lento y complejo, el cual supone un coste de más de 800 millones de dólares y una media de 15 años hasta la puesta en el mercado (Tufts Center for the Study of Drug Development, 2001). El 80% del gasto del desarrollo de fármacos se debe principalmente al abandono durante la fase de investigación preclínica, en la cual las moléculas candidatas se ensayan en modelos animales.

En el laboratorio de Modelos Biomédicos de la Universidad de Valencia en colaboración con el laboratorio biofarmacéutico Valentia Biopharma, se desarrolló una plataforma de búsqueda de nuevos fármacos in vivo que combina la química médica con la idea de que los organismos modelo invertebrados, gracias a su bajo coste de mantenimiento y por proporcionar un entorno fisiológico complejo cercano a vertebrados, permiten llevar a cabo la identificación de compuestos biológicamente activos mediante cribado de grandes colecciones de moléculas. Esta iniciativa permitió identificar una serie de moléculas contra la Distrofia Miotónica tipo 1, una de las cuales se encuentra en fase desarrollo preclínico².

Merece la pena destacar que el 80% de las enfermedades raras posee una base genética y son, por tanto, buenas candidatas para el desarrollo de terapias que modulan los productos del gen afectado, como en el caso de los oligonucleótidos antisentido¹. Basándose en esta estrategia, la empresa AVI Biopharma posee dos moléculas activas contra la Distrofia Muscular de Duchenne que están en fase preclínica en los Estados Unidos, una de las cuales se encuentra en fase clínica 1b/2 en el Reino Unido. Otras moléculas similares han sido utilizadas con éxito en modelos de enfermedades como la Distrofia Miotónica tipo 1 o Huntington⁴.

En conjunto, en los últimos años se han desarrollado una serie de iniciativas y valiosas herramientas científicas que promueven y facilitan la búsqueda de medicamentos huérfanos nuevos y más eficaces.  Sin duda, el panorama actual da pie a la esperanza. No obstante, es necesario continuar y ampliar los esfuerzos por parte de las asociaciones de pacientes y de la comunidad científica. Conviene recordar que ninguna enfermedad es tan rara como para no merecer nuestra atención.

Referencias

1. Bonetta, L. (2009). RNA-based therapeutics: Ready for delivery? Cell, 136, 581-584.

2. García-López, A. (2010). Búsqueda de supresores de la toxicidad de las repeticiones CTG en Drosophila. Tesis doctoral.

3. Cooper, T.A. (2009). Neutralizing toxic RNA. Science, 325, 272-273.

4. Pfister et al (2009). Five siRNAs targeting three SNPs in Huntingtin may provide therapy for three-quarters of Huntington’s disease patients. Current Biology, 19, 774-778.

Descubren una molécula para tratar la distrofia miotónica

Descubren una molécula para tratar la distrofia miotónica

Investigadores del Departamento de Genética de la Universidad de Valencia, liderados por el profesor Rubén Artero, han descubierto una molécula activa en dos modelos animales para el tratamiento de la distrofia miotónica. Se trata de una enfermedad hereditaria rara, que provoca problemas neuromusculares degenerativos tales como debilidad muscular, problemas en la relajación de contracciones musculares voluntarias, y arritmias cardíacas, entre otros síntomas, ha informado la institución académica. La referencia completa del artículo publicado es:

TÍTULO:
In vivo discovery of a peptide that prevents CUG–RNA hairpin formation and reverses RNA toxicity in myotonic dystrophy models

AUTORES:
Amparo García-López, Beatriz Llamusí, Mar Orzáez, Enrique Pérez-Payá, y Ruben D. Artero

REFERENCIA:
Proc Natl Acad Sci U S A. 2011 Jul 5
PMID:21730182

Más información sobre esta noticia en:

http://www.20minutos.es/noticia/1101640/0/

EUROPA PRESS

http://quest.mda.org/news/research-briefs-fa-mg-mm-mmd1-gene-therapy

Diagnóstico genético mediante secuenciación de ADN

Dr. Javier García Planells

Instituto de Medicina Genómica

Parque Científico de la Universidad de Valencia

http://www.imegen.es/

Dr. Manuel Pérez-Alonso

Departamento de Genética

Universidad de Valencia

Algunos lectores de este blog nos han pedido que escribamos una breve revisión acerca de las aplicaciones de las técnicas de secuenciación de ADN en el diagnóstico genético de enfermedades. Este artículo trata, en particular, sobre la utilidad diagnóstica de las nuevas técnicas de secuenciación masiva del ADN, también conocidas como ultrasecuenciación, o bien Next Generation Sequencing (NGS), en comparacion con las técnicas basadas en el método de Sanger.

El diagnóstico genético molecular de enfermedades se ha convertido en una técnica que se emplea cada vez más en la Medicina. Entre las diferentes técnicas de análisis de ADN, la secuenciación se considera como la técnica de referencia, dada su alta sensibilidad y especificidad. La importancia creciente que tiene la secuenciación de ADN en el diagnóstico ha provocado un gran desarrollo en todo los aspectos relacionados con las tecnologías de secuenciación de ADN, así como en las herramientas informáticas para el procesado y análisis de las secuencias de ADN.

Entre las nuevas técnicas de secuenciación de ADN que se han desarrollado en los últimos años destacan las técnicas de nueva generación, que se suelen conocer como Next Generation Sequencing, o simplemente NGS. Cabe preguntarse, por tanto cuál es la relevancia de la secuenciación del tipo NGS en el diagnóstico y cual es la técnica de referencia que se utiliza hoy en dia para el diagnóstico de enfermedades genéticas. ¿Se utilizan ya las nuevas técnicas de secuenciación de ADN del tipo NGS? ¿O se utilizan todavía las ténicas "clásicas" de secuenciación de ADN?

En otras palabras, ¿qué metodo de secuenciación de ADN se considera hoy en dia como el método de referencia para el diagnóstico genético de enfermedades? La respuesta a esta pregunta es muy directa. El método de referencia para la secuenciación de ADN para su uso en el diagnóstico genético de enfermedades sigue siendo el método de Sanger, en combinación con la electroforesis capilar. El método de Sanger, que es considerado como la "técnica clásica" de secuenciación es el único que, por el momento, aparece en las directrices y estándares de calidad (Best Practice Guidelines) de los organismos internacionales que se encargan de supervisar el buen hacer de los laboratorios de diagnóstico genético.

¿Son de aplicación para el diagnóstico las nuevas técnicas de secuención de ADN, conocidas como secuenciación masiva del ADN, ultrasecuenciación, o bien Next Generation Sequencing (NGS)? La utilidad de estas técnicas para el diagnóstico genético es, por el momento, muy limitada. Estas nuevas técnicas están todavía en fase de desarrollo y pendientes de ser validadas.

Es de esperar que, durante los próximos años, se llegue a una validación de los nuevos sistemas de secuenciación para su uso en el diagnóstico genético de enfermedades. Sin embargo, por el momento, las técnica de Sanger seguirá siendo, durante varios años más, el método de referencia para la secuenciación de ADN de uso en el diagnóstico genético.

Existen muy pocos precedentes en los que una muestra de ADN de un paciente se haya analizado mediante la secuenciación de su genoma, utilizando alguna de las nuevas técnicas que hemos mencionado. Un ejemplo reciente de un caso clínico que ha sido resuelto con las nuevas técnicas de secuenciación genómica es el caso de un niño llamado Nicholas Volker, que sufría una enfermedad genética rara.

Tras un largo recorrido por las consultas médicas de numerosos médicos y sin conseguir un diagnóstico certero, se optó por analizar el genoma completo de ese niño, utilizando las nuevas técnicas de secuenciación de ADN. El resultado de este estudio ha sido publicado en la revista científica Genetics in Medicine, y también ha tenido un gran impacto en los medios de comunicación. Los artículos periodísticos publicados en el diario EL PAÍS acerca de este caso clínico son:

La secuencia de ADN que salvó al pequeño Nicholas (EL PAÍS)

EE UU usa por primera vez esta técnica para evitar la muerte de un enfermo

DAVID ALANDETE - (Washington, 08/01/2011)

Menos raras (EL PAÍS)

JAVIER SAMPEDRO (08/01/2011)

Como referencia, para quienes quieran profundizar en los métodos utilizados, los artículos científicos donde se describe este interesante caso clínico son estos:

Making a definitive diagnosis: successful clinical application of whole exome sequencing in a child with intractable inflammatory bowel disease

Worthey EA, Mayer AN, Syverson GD, Helbling D, Bonacci BB, Decker B, Serpe JM, Dasu T, Tschannen MR, Veith RL, Basehore MJ, Broeckel U, Tomita-Mitchell A, Arca MJ, Casper JT, Margolis DA, Bick DP, Hessner MJ, Routes JM, Verbsky JW, Jacob HJ, Dimmock DP.
Genet Med. 2011 Mar;13(3):255-62.
PMID:21173700

A timely arrival for genomic medicine

Mayer AN, Dimmock DP, Arca MJ, Bick DP, Verbsky JW, Worthey EA, Jacob HJ, Margolis DA.
Genet Med. 2011 Mar;13(3):195-6.
PMID:21169843

Consideramos importante destacar que un caso clínico como el de pequeño Nicholas Volker, aunque se ha resuelto de manera satisfactoria mediante estas nuevas técnicas de secuenciación de ADN, en un caso excepcional entre los pocos casos de pacientes cuyo genoma completo (o casi completo) ha sido analizado.

En cualquier caso un estudio como este ha sido planteado como un Proyecto de Investigación, y no como un caso sometido a un diagnóstico genético rutinario. Además de las limitaciones que tienen las nuevas técnicas de secuenciación del tipo NGS en cuanto a su validez como prueba de utilidad clínica, una aspecto importante el el coste de las mismas. El análisis de ADN para el caso del pequeño Nicholas tuvo un coste de 154.000 euros, un coste totalmente inasumible como rutina diagnóstica en ningún país desarrollado.

Tras la publicación en los medios de un caso como este ha generado un debate acerca de la aplicabilidad de las nuevas técnicas de secuenciación para el diagnóstico genético de enfermedades. En el siguiente enlace puede seguirse esta interesante discusión, que tiene aspectos científicos y aspectos sociales:

Making Genome Sequencing Part of Clinical Care

(Technology Review,  published by MIT)

Fallo ovárico prematuro y su relación con el gen FMR1

Dr. Rafael Sánchez-Usabiaga
ClinicaFertil
México

La insuficiencia ovárica prematura afecta al 1% de las mujeres menores de 40 años. Se ha observado que entre el 4 y el 31% de las  pacientes que presentan insuficiencia ovárica prematura, muestran agregación familiar (Shuettler et al, 2011). Las etiologías del fallo ovárico prematuro (POF) son diversas y en muchas ocasiones idiopáticas. La causa identificable más común se relaciona con rangos anormales de repetidos CGG en  el microsatélite del gen FMR1 (Rohr et al 2008).

Las proteínas generadas por el gen FMR1 (FMRP) se localizan en citoplasma; las variantes excluyentes del exon 14, son de localización nuclear. Estas proteínas presentan dominios KH, los cuales les permiten unirse al RNAm y regular la elongación. Los dominios KH2 se unen a una estructura secundaria del RNA  formada por 2 asas, conocida como “kissing complex”. Esto permite regular la expresión. La proteína FMRP es un regulador y marca el momento de salida del núcleo de alrededor de 400 RNAs. También es capaz de regular la expresión de muchos mensajeros, incluyendo a los que la generan. En el cerebro fetal se estima que 4% de los mensajeros son regulados por FMR1. Las espermatogonias requieren esta regulación para una proliferación óptima (OMIM*309550). La expresión de FMR1 también está involucrada en la maduración de los ovocitos (Gleicher et al, 2011).

Los mecanismos por los cuales se regula el gen FMR1 aún se encuentran en estudio. Las repeticiones CGG en el exon 1 ha tomado un papel especial, ya que su variabilidad modifica la expresión del gen (Chen et al, 2003). El número de repeticiones que predomina en la población es de 30 (Fu et al, 1991) y se ha observado que cada 5 repeticiones por arriba de esta cifra disminuye la cantidad de proteína FMRP, sin disminuir el número de transcritos (Shuettler et al, 2011; Gleicher et al, 2010). Los repeticiones menores a 26  aumentan la cantidad de FMRP (Shuettler et al, 2011).

FMRP regula la velocidad de reclutamiento de folículos. Las pacientes que presentan de 26 a 34 repeticiones se consideran normales, con una velocidad de reclutamiento mayor pero con un periodo de fertilidad que declina a los 35 años; las pacientes con mayor cantidad de repeticiones reclutan menos folículos, presentan niveles menores de hormona antimulleriana (AMH) pero hasta un 10% se embaraza con el diagnóstico de POF. Estos cambios permiten a la población tener mujeres con capacidad reproductiva en diferentes edades y podría explicar su alta incidencia en la población (Gleicher et al, 2010; 2011).

Para terminar este artículo, presentamos tres enlaces recomendados y tres referencias a artículos científicos.

Enlaces de interés:

FMR1-Related Disorders (GeneReviews)

The National Fragile X Foundation

Federación Española del Síndrome X Frágil

Tres artículos científicos de revisión sobre este tema:

Defining ovarian reserve to better understand ovarian aging
Gleicher N, Weghofer A, Barad DH.
Reprod Biol Endocrinol. 2011 Feb 7;9:23.
PMID:21299886

FMR1 genotype with autoimmunity-associated polycystic ovary-like phenotype and decreased pregnancy chance
Gleicher N, Weghofer A, Lee IH, Barad DH.
PLoS One. 2010 Dec 16;5(12):e15303.
PMID: 21179569

Can the FMR1 gene predict early ovarian aging?

Gleicher N, Barad DH.

Womens Health (Lond Engl). 2010 Mar;6(2):165-9.

PMID:20187721

¿Qué es el Diagnóstico Genético Preimplantacional?

Dr. Carles Giménez

Director Científico

Reprogenetics Spain, S.A.

C/Tuset, 23, 6è 1ª

08006 Barcelona

www.reprogenetics.es

info@reprogenetics.es

El Diagnóstico Genético Preimplantacional (DGP) es una innovadora técnica de detección de anomalías genéticas previa a la transferencia del embrión al útero de la mujer.

Se trata de una metodología que precisa realizarse en el marco de un ciclo de fecundación in vitro (FIV), y que utiliza técnicas de micromanipulación embrionaria (biopsia) junto con técnicas de genética molecular que permiten el diagnóstico de anomalías genéticas en el embrión.

El DGP está indicado en personas portadoras de enfermedades monogénicas, translocaciones, inversiones u otras anomalías cromosómicas. Estas características pueden evitar la implantación de los embriones, provocar la pérdida del embarazo, o el nacimiento de un recién nacido con problemas físicos y/o retraso mental o afecto de una enfermedad genética.

Así mismo, el DGP se recomienda en pacientes infértiles con historia previa de abortos espontáneos de repetición (RAB) y otros pacientes estériles o infértiles con fallos repetidos de implantación (RIF), edad materna avanzada (AMA) o factor masculino (FMASC) que se encuentran en un ciclo de FIV.

El DGP puede ayudar a prevenir estos resultados adversos identificando los embriones afectos durante su desarrollo en el laboratorio y antes de ser transferidos en un ciclo de FIV.

En el siguiente enlace, podéis encontrar información relacionada con este campo:

IVFPODCASTS

¿Qué son los genes?

Los genes son las unidades funcionales del ADN. El genoma humano posee alrededor de 30.000 genes. El genoma es, por tanto, como un "libro de instrucciones" que se utiliza para que todas nuestras células funcionen correctamente. El ADN de cada célula consta de 3.000 millones de bases nucleotídicas (A, G, C, T, que representan las letras en las que está escrito nuestro genoma) agrupadas en unidades llamadas cromosomas. Las proteínas, que están codificadas en los genes, son las moléculas encargadas de desempeñar todas las funciones necesarias para las diferentes clases de células que componen el cuerpo humano. Todas nuestras células contienen dos copias completas de esta información genética, una copia de origen paterno y otra copia de origen materno.

Si quieres comprender qué es el genoma humano y quieres saber más sobre la aplicación de la Genética a la Medicina, te recomiendo que visites el Canal Genome TV, que ha sido creado en YouTube por el National Human Genome Research Institute de EEUU (NHGRI, NIH). La dirección web de este canal es:

http://www.youtube.com/user/GenomeTV

Si quieres comprender la manera en que se heredan las enfermedades genéticas y conocer las herramientas de laboratorio que hay disponibles hoy en dia para el diagnóstico genético de enfermedades hereditarias, te recomiendo la lectura del documento divulgativo que ha creado el Instituto de Medicina Genómica, titulado "Las enfermedades genéticas y el diagnóstico genético - Preguntas y respuestas". En este documento divulgativo, podrás encontrar 12 preguntas y respuestas básicas acerca de la genética, el genoma, las enfermedades genéticas y el diagnóstico genético de enfermedades genéticas raras.

Otro documento divulgativo que os recomiendo es el pdf titulado "Genes y Cromosomas", que ha sido creado por la Sección de Genética Médica del Hospital Universitario La Paz. Se trata de un documento muy didáctico, orientado a pacientes y a ciudadanos en general.