martes, 3 de mayo de 2011

Fallo ovárico prematuro y su relación con el gen FMR1

Dr. Rafael Sánchez-Usabiaga
ClinicaFertil
México

La insuficiencia ovárica prematura afecta al 1% de las mujeres menores de 40 años. Se ha observado que entre el 4 y el 31% de las  pacientes que presentan insuficiencia ovárica prematura, muestran agregación familiar (Shuettler et al, 2011). Las etiologías del fallo ovárico prematuro (POF) son diversas y en muchas ocasiones idiopáticas. La causa identificable más común se relaciona con rangos anormales de repetidos CGG en  el microsatélite del gen FMR1 (Rohr et al 2008).
Las proteínas generadas por el gen FMR1 (FMRP) se localizan en citoplasma; las variantes excluyentes del exon 14, son de localización nuclear. Estas proteínas presentan dominios KH, los cuales les permiten unirse al RNAm y regular la elongación. Los dominios KH2 se unen a una estructura secundaria del RNA  formada por 2 asas, conocida como “kissing complex”. Esto permite regular la expresión. La proteína FMRP es un regulador y marca el momento de salida del núcleo de alrededor de 400 RNAs. También es capaz de regular la expresión de muchos mensajeros, incluyendo a los que la generan. En el cerebro fetal se estima que 4% de los mensajeros son regulados por FMR1. Las espermatogonias requieren esta regulación para una proliferación óptima (OMIM*309550). La expresión de FMR1 también está involucrada en la maduración de los ovocitos (Gleicher et al, 2011).
Los mecanismos por los cuales se regula el gen FMR1 aún se encuentran en estudio. Las repeticiones CGG en el exon 1 ha tomado un papel especial, ya que su variabilidad modifica la expresión del gen (Chen et al, 2003). El número de repeticiones que predomina en la población es de 30 (Fu et al, 1991) y se ha observado que cada 5 repeticiones por arriba de esta cifra disminuye la cantidad de proteína FMRP, sin disminuir el número de transcritos (Shuettler et al, 2011; Gleicher et al, 2010). Los repeticiones menores a 26  aumentan la cantidad de FMRP (Shuettler et al, 2011).
FMRP regula la velocidad de reclutamiento de folículos. Las pacientes que presentan de 26 a 34 repeticiones se consideran normales, con una velocidad de reclutamiento mayor pero con un periodo de fertilidad que declina a los 35 años; las pacientes con mayor cantidad de repeticiones reclutan menos folículos, presentan niveles menores de hormona antimulleriana (AMH) pero hasta un 10% se embaraza con el diagnóstico de POF. Estos cambios permiten a la población tener mujeres con capacidad reproductiva en diferentes edades y podría explicar su alta incidencia en la población (Gleicher et al, 2010; 2011).
Para terminar este artículo, presentamos tres enlaces recomendados y tres referencias a artículos científicos.

Enlaces de interés:
FMR1-Related Disorders (GeneReviews)
Tres artículos científicos de revisión sobre este tema:

Defining ovarian reserve to better understand ovarian aging
Gleicher N, Weghofer A, Barad DH.
Reprod Biol Endocrinol. 2011 Feb 7;9:23.
PMID:21299886
FMR1 genotype with autoimmunity-associated polycystic ovary-like phenotype and decreased pregnancy chance
Gleicher N, Weghofer A, Lee IH, Barad DH.
PLoS One. 2010 Dec 16;5(12):e15303.
PMID: 21179569
Can the FMR1 gene predict early ovarian aging?
Gleicher N, Barad DH.
Womens Health (Lond Engl). 2010 Mar;6(2):165-9.
PMID:20187721

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