sábado, 12 de noviembre de 2011

Miles de enfermedades causadas por la mutación en un único gen

Carlos Pajuelo de Arcos, periodista especializado en salud, ha tenido la amabilidad de entrevistame para el suplemento de salud del diario LAS PROVINCIAS. El artículo se publica hoy. El titular del artículo dice así:

«Existen miles de enfermedades por la mutación de un único gen»

En cuanto al contenido, el texto de este artículo empieza así:
"El avance de la medicina en sus áreas de investigación y aplicación práctica nos descubre un mundo sorprendente, un mundo que permite diagnósticos 'a priori' y que desarrolla fármacos de nueva generación destinados a combatir las enfermedades que nos anuncian los expertos. Es la Genética en la Biomedicina."
La entrevista incluye preguntas tales como:

¿Qué es el genoma?
¿Qué son los genes?
¿Cómo desempeñan los genes sus funciones?
¿Cómo se descubren los genes?
¿Cuántos genes poseemos y qué funciones determinan?

Durante la última parte de la entrevista, comentamos que el Instituto de Medicina Genómica ha creado recientemente un documento divulgativo titulado "Las enfermedades genéticas y el diagnóstico genético: preguntas y respuestas". Se trata de un artículo de carácter divulgativo cuyo fin es dar a conocer la importancia de la genética en el cuidado de nuestra salud. Este artículo se puede consultar en la siguiente dirección web:

Aprovecho para informaros que el periodista Carlos Pajuelo tiene un blog titulado "Mas Salus y Chispa", cuya dirección web es:

http://firmas.lasprovincias.es/carlospajuelodearcos/



jueves, 10 de noviembre de 2011

Distrofia miotónica de tipo 1: definición, origen de la patología y expectativas de tratamiento

Joana Martín Pla y Arturo López-Castel, Dr.
Valentia Biopharma S.L.
Parque Científico de la Universidad de Valencia
a.lopez@valentiabiopharma.com


Las enfermedades raras

Las enfermedades raras son aquellas que se presentan en la población con una baja prevalencia  (menos de 5 casos por cada 10.000 personas). Para una gran mayoría de ellas, hoy en día todavía no existe una cura. Dentro de las enfermedades raras existe un grupo de ellas (las distrofias) caracterizadas principalmente por la presencia de problemas graves en la musculatura de los individuos afectados, haciendo que los músculos se debiliten progresivamente y provocando importante problemas en el día a día de los pacientes.

Fisiopatología de la distrofia miotónica de tipo 1

La distrofia muscular más frecuente en adultos es la de tipo 1 (DM1 o enfermedad de Steiner). DM1 es una patología asociada fuertemente al músculo esquelético, produciendo una relajación alterada de los músculos (miotonía), y que acaba derivando en rigidez y calambres continuos hasta que provoca una discapacidad grave, según la progresión de la enfermedad. También es común la afectación de los músculos del sistema respiratorio y cardiopulmonar, siendo éstas la mayor causa de mortalidad en pacientes con DM1. Prácticamente el 90% de los pacientes desarrollan estas anormalidades cardíacas, en las que sólo se puede aplicar una medicina preventiva mediante la motorización del afectado. En una proporción de los casos, la enfermedad afecta también al sistema nervioso central, encontrando por lo general con un coeficiente intelectual bajo, demencia e incluso apatía emocional, provocados por lesiones en el hipocampo y el tálamo.


Origen molecular de la distrofia miotónica de tipo 1

El origen de DM1 se encuentra en una mutación muy particular: un cambio de tamaño (expansión) en una secuencia repetitiva del genoma (triplete CTG) que se encuentra dentro del gen DMPK (gen de la proteína quinasa de la distrofia miotónica). Este triplete, con una longitud en personas asintomáticas de entre 5-37 unidades, pasa a tener desde 50 hasta miles de unidades en pacientes con DM1. Se han descrito distintos tipos de cambios a nivel molecular en muestras de pacientes y/o modelos de DM1 en presencia de este cambio anormal en la longitud de la repetición del gen DMPK, algunos de muy reciente descubrimiento como las alteraciones en microRNAs o la detección de RAN translation. Sin embargo, hasta ahora, el cambio mejor estudiado y claramente conectado con varias de las patologías presentes en DM1 implica un mecanismo de ganancia de función de ARN.

La expansión de la secuencia repetitiva en el gen DMPK no afecta a la estructura de la proteína, ya que dicha secuencia está situada dentro de una región no traducida del gen. Sin embargo, esta región sí que se transcribe, lo  que genera un ARN “tóxico”. Esta “toxicidad” proviene de la capacidad, de la región repetida anormalmente larga, para formar estructuras secundarias muy estables, que muestran una gran afinidad para secuestrar factores proteicos que son importantes a nivel celular, e impidiendo que éstos realicen la función que tienen encomendada. Esta ganancia de función de ARN a nivel celular se ha determinado como el desencadenante molecular de varios de los fenotipos aberrantes observados en pacientes con DM1, incluyendo los síntomas cardiológicos y la miotonía muscular.

La inhibición en la producción de este ARN tóxico en modelos animales desemboca en la reversión de estos fenotipos consecuentes de la enfermedad, proporcionando una importante prueba de principio (proof of concept) con respecto a la reversibilidad de la enfermedad a través de un enfoque clínico basado en atacar la ruta de formación del ARN tóxico y secuestro de factores proteicos.


Investigación terapéutica en distrofia miotónica de tipo 1

La mayoría de vías de investigación abiertas en la búsqueda de compuestos útiles en tratamientos contra DM1 se centran en interferir con el mecanismo de ganancia de función de ARN: (a) utilización de ribozimas, (b) de oligonucleótidos antisentido, y (c) de pequeñas moléculas. (a) Los ribozimas son moléculas (naturales o sintetizadas) de ARN capaces de catalizar una reacción bioquímica contra otro ARN. En el caso de DM1, se está experimentando para desembocar en reacciones que provoquen la degradación del ARN tóxico o que “arregle” situaciones de procesado alternativo de ARNs (splicing) alteradas en las células de pacientes con DM1. Antes de que una terapia basada en ribozimas sea efectiva, se han de mejorar problemas detectados relacionados con la especificidad de la actividad enzimática, así como con la ruta de suministro de estas moléculas. (b) Por otro lado los oligonucleótidos antisentido son moléculas complejas sintetizadas, muy usadas en terapia génica para el silenciamiento de genes porque se basan en la presencia de secuencias complementarias al ARN transcrito del gen que tenemos defectuoso o mutado. Estas moléculas permitirían secuestrar/bloquear el ARN tóxico para inhibir su expresión o incluso para dirigirlo a su degradación.

El principal problema que  conlleva este segundo tipo de aproximación es que aún no está totalmente claro si puede tener efectos perjudiciales en los tejidos no afectados fenotípicamente. Además, por ahora sólo se han suministrado mediante inyecciones muy localizadas con resultados muy locales, por lo que metodologías de tratamiento sistémico, necesarias en pacientes, aún han de ser probadas. (c) La última estrategia consiste en la búsqueda de pequeñas moléculas (conocidas o desconocidas) y es la que cuenta con más ventajas, ya que este tipo de compuestos pueden ser “mejorados” con relativa facilidad para potenciar su eficacia. Otra ventaja es que para muchas de estas moléculas existe información relativa a su toxicidad, distribución, estabilidad, etc. Concretamente esta última línea de investigación es la que está desarrollando un laboratorio biofarmacéutico español, Valentia Biopharma, cuyo objetivo es la búsqueda y desarrollo de moléculas con capacidad terapéutica en DM1.


Futuras líneas de investigación

El progreso que se está generando durante el desarrollo de potenciales terapias moleculares para DM1 abre grandes posibilidades para su utilización en otras enfermedades, aunque para ello, y como ha sucedido en DM1, primero se han de identificar con detalle las rutas moleculares que derivan en las patologías previamente determinada en pacientes. Esta enfermedad introdujo en el contexto de la medicina la toxicidad producida por un ARN como causa de patologías humanas, ahora descrita como el origen de otras enfermedades raras además de en DM1.  Todo este proceso nos sitúa en un punto interesante de investigación en el que se puede sugerir que encontrar una cura para DM1 está más cerca ya que es asequible metodológicamente. Sin embargo la investigación no debe parar, ya que no todo lo que pasa en DM1 no es debido a la presencia de un ARN tóxico.  Esta característica, junto al hecho de que DM1 es una enfermedad con una gran heterogeneidad en su presentación y desarrollo, hace que se requieran más y mejores estudios para determinar buenos biomarcadores que permitan conocer los niveles de progresión de la enfermedad, paciente por paciente, así como para determinar otros puntos potenciales de intervención a nivel terapéutico en esta grave patología humana. Es importante destacar, también, que no existe un modelo animal que imite a la perfección la enfermedad humana, pero hay modelos de ratones transgénicos que expresan un amplio rango de patologías musculares, basadas en el mismo sistema génico. Por esto mismo, los modelos animales han demostrado ser realmente útiles para el estudio de los efectos musculares y las posibles intervenciones que se pueden llevar a cabo en las diferentes líneas de investigación.


REFERENCIAS
García-López et al (2011). In vivo discovery of a peptide that prevents CUG-RNA hairpin formation and reverses RNA toxicity in myotonic dystrophy models. Proc Natl Acad Sci USA. 2011 Jul 19;108(29):11866-71

En este artículo se presenta un estudio, llevado a cabo por un prestigioso equipo de investigadores españoles, que permitió descubrir in vivo una molécular (péptido) que previene la formación de estructuras CUG-RNA y que revierte toxicidad de RNA en modelos de distrofia miotónica de tipo 1.

Muscle and Nerve (mayo 2011). Es la revisión más actual que recoge el estado de la investigación, con todas las estrategias terapéuticas que están en vías de desarrollo para luchar contra la distrofia miotónica de tipo 1.


ENLACES RECOMENDADOS
Asociación Americana de Distrofia Muscular (MDA)

Asociación internacional de pacientes con distrofiamiotónica

Valentia BioPharma

También puedes seguir la página de Valentia Biopharma en Facebook. Allí podréis seguir nuestra investigación y estar al día de todos los avances que se producen en el mundo, a nivel de terapia, en la investigación sobre distrofia miotónica.

miércoles, 9 de noviembre de 2011

La transcriptómica al servicio de la evaluación endometrial en medicina reproductiva

Dra Patricia Díaz Gimeno
Departamento de Genómica y Bioinformática
Centro de Investigación Principe Felipe (CIPF)
patrizdiaz@gmail.com


Con la secuenciación del genoma humano se han desarrollado nuevas tecnologías que están revolucionando la biomedicina y el diagnóstico médico (URL1). En esta línea, las llamadas ciencias “ómicas” han ocasionado un cambio en la perspectiva de análisis al realizar un estudio conjunto de las moléculas. De manera que el sufijo “-oma” significa “conjunto de” y la adición de este sufijo a diferentes estudios en Biología constituye­ estas nuevas aproximaciones masivas en las que se está enfocando la Biología en la actualidad (Quackenbush, 2006). La genómica estudia el genoma, es decir , todo el conjunto de ADN presente en las células; la transcriptómica estudia todo el conjunto de genes que se están expresando, o transcriptoma; la proteómica estudia el conjunto de proteínas, o proteoma; y la metabolómica estudia el conjunto de metabolitos, o metaboloma. Estos análisis de datos masivos requieren de la informática para poder ser analizados e interpretados, de modo que se ha desarrollado toda una bioinformática asociada a estas tecnologías “ómicas”. Más concretamente, con la transcriptómica ahora es posible caracterizar a nivel molecular las enfermedades y los procesos biológicos según su transcriptoma, es decir, según todo el conjunto de los genes que se están expresando en un momento y un tejido concreto, gracias a la tecnología de microarrays (URL2) y a los programas bioinformáticos asociados (Medina, 2010).

La transcriptómica se ha utilizado en medicina reproductiva para el estudio del endometrio y más concretamente para la evaluación de la receptividad endometrial (Horcajadas, 2007). El endometrio es el tejido que reviste el interior del útero y la receptividad endometrial es el estado que adquiere el tejido endometrial durante un periodo de tiempo concreto del ciclo menstrual en el que es posible la implantación embrionaria humana (URL3). A este periodo de tiempo se le denomina ventana de implantación y se produce del día 19 al 21 del ciclo. Debido a la naturaleza multifactorial de este estado biológico un enfoque “ómico” ha sido la apuesta para caracterizarlo y para poder evaluar la salud endometrial reproductiva de la mujer.

Se ha diseñado una herramienta molecular que nos permite clasificar un endometrio como receptivo o como no receptivo en función de los genes que se están expresando. Esta herramienta está basada en un microarray personalizado con los genes relativos a la receptividad endometrial (ERA) y en un predictor computacional capaz de analizar la expresión de estos genes y dar una clasificación endometrial (Díaz-Gimeno, 2011).

La herramienta molecular diagnóstica confiere, por primera vez, un análisis objetivo y en profundidad del endometrio que permite que se pueda evaluar la receptividad endometrial a una mujer que acude a la clínica con problemas de fertilidad. Esta información que proporciona acerca de la salud endometrial se tendrá en cuenta en el posterior tratamiento de reproducción asistida. De modo que el clínico puede adoptar tratamientos para mejorar el estado endometrial receptivo desde el principio.

De esta manera, la predicción computacional permite anticiparse al diagnóstico clínico, evitando así el sufrimiento y desgaste psicológico, físico y económico de las parejas que acuden a pedir ayuda a las clínicas de reproducción asistida. De no existir esta herramienta, el problema de receptividad endometrial no se consideraría hasta ver que el resto de parámetros reproductivos son aparentemente normales y que la paciente no se queda embarazada tras sufrir más de tres tratamientos de reproducción asistida fallidos.

ARTÍCULOS CITADOS

Díaz-Gimeno P, Horcajadas JA, Martínez-Conejero JA y cols. A genomic diagnostic toolfor human endometrial receptivity based on the transcriptomic signature. Fertil Steril 2011; 95: 50-60.

Horcajadas JA, Pellicer A, Simon C. Wide genomic analysis of human endometrial receptivity: new times, new opportunities. Hum Reprod Update 2007; 13: 77-86.


Quackenbush J. Microarray analysis and tumorclassification. N Engl J Med 2006; 354: 2463-72.

VÍDEOS RECOMENDADOS
URL1 - Clinical research and the Human Genome




URL2 - Microarrays technology


URL3 -Fisiología de la implantación


domingo, 6 de noviembre de 2011

El Instituto de Medicina Genómica

Hemos creado un primer vídeo con el fin de explicar brevemente cuál es la actividad que desarrolla el Instituto de Medicina Genomica. Espero que os resulte interesante. Si estás interesado en conocer más a fondo el Instituto, te recomiendo que visites su web (www.imegen.es), así como el documento divulgativo titulado "Las enfermedades genéticas y el diagnóstico genético: preguntas y respuestas".





Por último, si te interesa seguir todas las noticias acerca de los avances de la Genética y su utilidad en el cuidado de tu salud, puedes seguir la página del Instituto de Medicina Genómica en facebook.

Medical Genetics News

Genetics Home Reference (NIH)

Human Genome Research Institute (NIH)

Genetics News (Medical News Today)

Diagnóstico genético de enfermedades: preguntas y respuestas

Diagnóstico genético de enfermedades: preguntas y respuestas
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